Sau khi được đưa vào hoạt động, Vanguard gia nhập Hạm đội Grand, tham gia các cuộc tập trận thường kỳ. Nó có mặt trong cuộc Duyệt binh Hạm đội Đăng quang ngày 24 tháng 6 năm 1910, rồi trải qua một đợt tái trang bị trong những năm 1911-1912. Cùng với phần lớn hạm đội, nó chuyển đến Scapa Flow vào ngày 29 tháng 7, lúc đó là căn cứ chính của hạm đội chiến trận trong thời gian chiến tranh. Vào ngày 1 tháng 9 năm 1914, lúc khoảng 18 giờ 00, nó nổ súng nhắm vào cái được cho là một tàu ngầm, nhưng không thể được xác nhận sau đó.

Vào tháng 4 năm 1916, nó được điều động sang Hải đội Chiến trận 4, một động thái làm thay đổi vị trí của nó trong chuỗi chỉ huy nhưng không thay đổi vị trí địa lý. Vào ngày 31 tháng 5, nó lên đường cùng với Hạm đội Grand, và đã hiện diện trong trận Jutland; và sau khi hạm đội chiến trận được bố trí, Vanguard ở vị trí thứ 16 trong hàng chiến trận. Nó tham gia đối đầu với tốp đầu của Hạm đội Biển khơi Đức, rồi với lực lượng tàu chiến-tuần dương Đức. Không rõ là nó có bắn trúng đích hay không, nhưng bản thân nó không bị trúng phát nào. Nó cùng với hạm đội quay trở về Scapa Flow sau đó.[3]

Vào xế chiều ngày 9 tháng 7 năm 1917, thủy thủ của con tàu tiến hành thực tập các lối thoát hiểm trong trường hợp phải bỏ tàu. Vanguard neo đậu ở phần phía Bắc của Scapa Flow lúc khoảng 18 giờ 30 phút. Không ghi nhận được bất kỳ điều gì khác thường cho đến khi con tàu phát nổ lúc 23 giờ 20 phút, và đắm ở tọa độ 58°51′24″B 3°06′22″T / 58,8566°B 3,1062°T / 58.8566; -3.1062Tọa độ: 58°51′24″B 3°06′22″T / 58,8566°B 3,1062°T / 58.8566; -3.1062. 804 người đã thiệt mạng trong tai nạn này, và chỉ có ba người sống sót.

Một ủy ban điều tra đã lắng nghe lời khai của nhiều người chứng kiến trên những con tàu khác. Họ thống nhất với nhau rằng có một vụ nổ nhỏ kèm một ánh chớp trắng giữa cột ăn-ten trước và tháp pháo "A", tiếp nối sau một chốc bởi hai vụ nổ lớn hơn.[9] Ủy ban điều tra đã quyết định rằng, căn cứ vào những cân nhắc dựa trên những chứng cứ thực tế, họ chấp nhận những kết luận rằng vụ nổ chính xảy ra tại hầm đạn tháp pháo "P" hoặc "Q", hoặc cả hai. Một lượng lớn các mảnh vỡ rơi trúng các tàu lân cận, một phần các mảnh vỡ kích thước 5–6 ft (150–180 cm) rơi trúng chiếc thiết giáp hạm Bellerophon. Chúng được cho là phù hợp với cấu trúc của chiếc tàu chị em, có nguồn gốc từ phòng phát điện trung tâm, củng cố cho giả thuyết rằng vụ nổ bắt đầu từ phần trung tâm của con tàu.

Cho dù vụ nổ xảy ra rõ ràng là do kích nổ các liều thuốc cordite trong hầm đạn chính, nguyên nhân của việc này không rõ ràng, và có một loạt các giả thuyết được đưa ra. Ủy ban điều tra nhận thấy một số thuốc phóng cordite vốn được tạm thời tháo dỡ vào tháng 12 năm 1916 đã vượt quá hạn sử dụng an toàn. Có khả năng chúng được kích nổ một cách tự nhiên, nhưng điều này không được chứng minh rõ ràng.[10] Cũng ghi nhận rằng một số nồi hơi đang hoạt động, và một số cửa kín nước vốn phải đóng kín khi tác chiến đã được mở ra khi con tàu ở trong cảng. Người ta cho rằng điều này góp phần khiến nhiệt độ tăng cao một cách nguy hiểm tại các hầm đạn. Kết luận cuối cùng của ủy ban điều tra cho rằng một đám cháy bắt đầu từ hầm đạn pháo 4-inch, có thể do nhiệt độ tăng cao gây kích nổ tự nhiên thuốc phóng cordite, lan sang một hay các hầm đạn pháo chính đã gây ra vụ nổ.[3]